"다비가트란 해독제 3상 데이터, NEJM에 공개
[쿠키뉴스] 신규경구용항응고제(NOAC)인 다비가트란(상품명 프라닥사)의 해독제 후보물질로 주목을 받아온 이다루시주맙(idarucizumab)의 리얼월드 데이터가 6월 22일 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(The New England Journal of Medicine) 온라인판에 발표됐다.
1상임상 결과 신속하고 지속적인 항응고 역전반응을 선보이며 지난해 6월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 혁신적 치료제(breakthrough therapy)로 지정 받았던 이다루시주맙은 실제 환자들에 대한 3상임상에서도 유효성과 안전성을 확보하게 됐다.
주 연구자인 Charles V. Pollack 교수(펜실베니아병원)는 "그간 항응고제 사용과 관련해 내과의사들이 우려해 왔던 문제들이 해결될 것으로 보인다"면서 "혈관을 막히게 하거나 혈종의 확장을 막지 않으면서도 다비가트란 과다사용 시 일어나는 부작용들을 되돌릴 수 있다"고 평가했다.
◇다비가트란 항응고작용, 수분만에 '역전'
RE-VERSE AD로 명명된 이번 연구(NCT02104947)는 다비가트란을 복용하는 환자들 가운데 수술 등 응급상황이나 치명적인 출혈로 신속한 혈액응고가 요구되는 고위험군을 대상으로 한 오픈라벨 방식의 글로벌 3상임상이다.
와파린과는 달리 NOAC에서는 특화된 역전제가 개발되지 않았던 데다 연구대상이 임상시험 지원자가 아닌 실제 환자군이라는 점에서 해당 연구는 기획 단계부터 많은 관심을 모았다.
지난해 5월부터 2017년 상반기까지 300명을 목표로 전 세계 400여 기관에서 환자를 모집 중인데, 연구팀은 이들을 출혈 발생군(A군)과 응급수술군(B군)으로 나눠 이다루시주맙 5.0g을 정맥투여했다.
이번에 나온 데이터는 현재까지 등록된 90명(A군 51명, B군 39명)에 대한 중간분석 결과로서 NEJM과 함께 국제혈전지혈학회(ISTH 2015) 연례학술대회를 통해 공개된 것이다.
실험실에서 측정한 ECT 또는 dTT 수치와 비교했을 때 이다루시주맙 투여 후 4시간 이내 일어난 항응고 역전반응의 최대값을 1차종료점으로 정했으며, 그 외 aPTT, TT 등의 수치들로 지혈작용의 회복을 평가했다.
분석 결과 이다루시주맙의 항응고 역전 효과는 몇분 안에 명백하게 입증됐다.
전체 환자의 98%(88명)에서 항응고검사 수치가 정상화 됐고, 24시간 후 결합되지 않은 다비가트란 농도는 1mL당 20ng 미만을 유지했다.
A군 전원은 이다루시주맙을 투여받은지 4시간 이내 항응고작용이 역전됐으며, 이는 B군(39명)에서도 마찬가지였다. 다만 B군 중 36명은 예정대로 응급수술을 받은 반면 나머지 3명은 경증 또는 중등도 수준의 지혈반응 이상 소견을 보여 수술을 받지 못했다.
안전성과 관련해서는 항응고제를 다시 복용하지 않았던 환자에게서 72시간 이내 혈전성 사건이 1건 발생한 것으로 보고됐다.
Pollack 교수는 "이다루시주맙이 체중이나 신기능에 관계 없이 모든 환자들에서 수분 만에 다비가트란의 항응고작용을 역전시켰다"면서 "출혈량, 수혈량과 같이 임상적으로 연관성을 보이는 다른 지표들도 찾고 있다"고 밝혔다.
연구가 종료되는 2017년 경에는 그러한 데이터들도 함께 발표될 수 있을 것으로 내다봤다.
한편, 관련 사설(NEJM 2015; DOI:10.1056/NEJMe1506600)을 작성한 Kenneth A. Bauer 교수(베스이스라엘디커네스메디컬센터)는 "일부 임상의나 환자들이 항응고작용을 역전시킬 수 있는 수단 없이 새로운 약물을 사용하기 꺼려해 왔던 게 사실"이라며 "새로운 해독제의 출현은 임상적으로 중대한 성과"라고 표현했다.
프로트롬빈복합농축액(PCC)이나 활성화된 프로트롬빈복합농축액(APCC), 재조합형 VIIa 인자와 같이 다양한 항응고 역전제가 개발돼 있지만, 이들은 시험관실험(in vitro), 동물실험 또는 건강한 지원자들에서 효과를 입증했을 뿐 직접적인 경구용항응고제 때문에 출혈이 발생한 환자에서 지혈작용을 개선하진 못했다는 설명이다.
그러나 대조군을 포함시키지 않은 부분은 연구의 치명적인 한계점이라고 짚었다.
Bauer 교수는 "이 연구만으로 이다루시주맙의 진정한 임상적 혜택을 측정하긴 어렵다"면서 "신기능이 정상이라면 다비가트란의 반감기가 12~14시간 정도기 때문에 역전제를 투여하기 전 다른 조치가 시행돼야 하고, 동반질환이 있는 환자에서는 병변의 위치와 크기도 경과에 중요한 영향을 미칠 수 있음을 간과해선 안 된다"고 지적했다.
쿠키뉴스 제휴사 / 메디칼업저버 안경진 기자 kjahn@monews.co.kr
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1상임상 결과 신속하고 지속적인 항응고 역전반응을 선보이며 지난해 6월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 혁신적 치료제(breakthrough therapy)로 지정 받았던 이다루시주맙은 실제 환자들에 대한 3상임상에서도 유효성과 안전성을 확보하게 됐다.
주 연구자인 Charles V. Pollack 교수(펜실베니아병원)는 "그간 항응고제 사용과 관련해 내과의사들이 우려해 왔던 문제들이 해결될 것으로 보인다"면서 "혈관을 막히게 하거나 혈종의 확장을 막지 않으면서도 다비가트란 과다사용 시 일어나는 부작용들을 되돌릴 수 있다"고 평가했다.
◇다비가트란 항응고작용, 수분만에 '역전'
RE-VERSE AD로 명명된 이번 연구(NCT02104947)는 다비가트란을 복용하는 환자들 가운데 수술 등 응급상황이나 치명적인 출혈로 신속한 혈액응고가 요구되는 고위험군을 대상으로 한 오픈라벨 방식의 글로벌 3상임상이다.
와파린과는 달리 NOAC에서는 특화된 역전제가 개발되지 않았던 데다 연구대상이 임상시험 지원자가 아닌 실제 환자군이라는 점에서 해당 연구는 기획 단계부터 많은 관심을 모았다.
지난해 5월부터 2017년 상반기까지 300명을 목표로 전 세계 400여 기관에서 환자를 모집 중인데, 연구팀은 이들을 출혈 발생군(A군)과 응급수술군(B군)으로 나눠 이다루시주맙 5.0g을 정맥투여했다.
이번에 나온 데이터는 현재까지 등록된 90명(A군 51명, B군 39명)에 대한 중간분석 결과로서 NEJM과 함께 국제혈전지혈학회(ISTH 2015) 연례학술대회를 통해 공개된 것이다.
실험실에서 측정한 ECT 또는 dTT 수치와 비교했을 때 이다루시주맙 투여 후 4시간 이내 일어난 항응고 역전반응의 최대값을 1차종료점으로 정했으며, 그 외 aPTT, TT 등의 수치들로 지혈작용의 회복을 평가했다.
분석 결과 이다루시주맙의 항응고 역전 효과는 몇분 안에 명백하게 입증됐다.
전체 환자의 98%(88명)에서 항응고검사 수치가 정상화 됐고, 24시간 후 결합되지 않은 다비가트란 농도는 1mL당 20ng 미만을 유지했다.
A군 전원은 이다루시주맙을 투여받은지 4시간 이내 항응고작용이 역전됐으며, 이는 B군(39명)에서도 마찬가지였다. 다만 B군 중 36명은 예정대로 응급수술을 받은 반면 나머지 3명은 경증 또는 중등도 수준의 지혈반응 이상 소견을 보여 수술을 받지 못했다.
안전성과 관련해서는 항응고제를 다시 복용하지 않았던 환자에게서 72시간 이내 혈전성 사건이 1건 발생한 것으로 보고됐다.
Pollack 교수는 "이다루시주맙이 체중이나 신기능에 관계 없이 모든 환자들에서 수분 만에 다비가트란의 항응고작용을 역전시켰다"면서 "출혈량, 수혈량과 같이 임상적으로 연관성을 보이는 다른 지표들도 찾고 있다"고 밝혔다.
연구가 종료되는 2017년 경에는 그러한 데이터들도 함께 발표될 수 있을 것으로 내다봤다.
한편, 관련 사설(NEJM 2015; DOI:10.1056/NEJMe1506600)을 작성한 Kenneth A. Bauer 교수(베스이스라엘디커네스메디컬센터)는 "일부 임상의나 환자들이 항응고작용을 역전시킬 수 있는 수단 없이 새로운 약물을 사용하기 꺼려해 왔던 게 사실"이라며 "새로운 해독제의 출현은 임상적으로 중대한 성과"라고 표현했다.
프로트롬빈복합농축액(PCC)이나 활성화된 프로트롬빈복합농축액(APCC), 재조합형 VIIa 인자와 같이 다양한 항응고 역전제가 개발돼 있지만, 이들은 시험관실험(in vitro), 동물실험 또는 건강한 지원자들에서 효과를 입증했을 뿐 직접적인 경구용항응고제 때문에 출혈이 발생한 환자에서 지혈작용을 개선하진 못했다는 설명이다.
그러나 대조군을 포함시키지 않은 부분은 연구의 치명적인 한계점이라고 짚었다.
Bauer 교수는 "이 연구만으로 이다루시주맙의 진정한 임상적 혜택을 측정하긴 어렵다"면서 "신기능이 정상이라면 다비가트란의 반감기가 12~14시간 정도기 때문에 역전제를 투여하기 전 다른 조치가 시행돼야 하고, 동반질환이 있는 환자에서는 병변의 위치와 크기도 경과에 중요한 영향을 미칠 수 있음을 간과해선 안 된다"고 지적했다.
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