"ABSORBⅢ 연구서 ‘앱졸브’ 비열등성 입증…FDA 승인 도전
TCT 2015서 생분해성 스텐트 임상 결과 주목
[쿠키뉴스] 세계적인 심혈관중재술 관련 학술대회인 경도관카테터 심혈관 치료전략 학술대회(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics, TCT 2015)가 지난 11~15일 미국 샌프란시스코에서 열렸다.
중재술을 다루는 학술대회인 만큼 스텐트에 관련된 다양한 연구들이 발표됐는데 그중 생분해성 스텐트가 첫 번째 최신 임상연구 세션(Late-breakling clinical trials Session)으로 선정됐다.
최근 심혈관 중재술 분야의 경향을 엿볼 수 있는 대목이다. 현재 심혈관 중재술에서는 약물용출 스텐트(DES)가 널리 사용되고 있고 이전 베어메탈 스텐트(BMS)에 비해 임상적 예후도 향상시키는 것으로 보고됐다.
최근에는 생분해성 스텐트도 나왔다. 생분해성 스캐폴드 스텐트인 앱졸브(Absorb)의 주요 임상인 ABSORBⅢ 연구를 발표한 미국 콜럼비아의대의료원 Gregg W. Stone 교수는 "DES도 혈전증, 재협착 위험으로 인해 장기간 안전성 및 효과를 쉽게 담보할 수 없고, 영구적으로 혈관에 남아있는 메탈 스텐트는 지속적 염증, 정상 혈관의 곡률(curvature) 손실, 혈관운동장애, 스텐트 스트럿(strut) 손상, 스텐트 프레임 내 조직성장 등의 문제가 발생할 수 있다"며 생분해성 스텐트 등장의 배경을 설명했다.
◇ABSORBⅢ
ABSORBⅢ 연구(NEJM 2015년 10월 12일자 온라인판)는 생분해성 스텐트의 현 위치를 보여주는 최신 임상이다. 특히 유럽에서는 승인받았지만, 미국에서는 아직 승인받지 못한 가운데 미국식품의약국(FDA)의 승인획득 여부를 판가름할 수 있는 근거라는 측면에서도 주목받았다.
ABSORBⅢ 연구는 다기관 단일 맹검 활성 대조군 임상시험이다. 18세 이상 심근경색증 환자 중 경피적관상동맥중재술(PCI)이 예정된 이들을 대상으로 했고, 등록시점에서 1개 또는 2개의 관상동맥병변이 있었다. 급성 심근경색증과 특정 복잡성 병변이 있는 환자들은 배제했다. 모든 환자들은 PCI 시행 전 24시간 이내에 아스피린 300mg 이상을 투여받았고 이외 약물투여 전략은 표준 치료 전략에 따랐다.
환자들은 생분해성 에버롤리무스 용출 스캐폴드(엡졸브, Absorb)군과 에버롤리무스 용출 코발트-크롬 스텐트(자이언스, Xience)군으로 무작위 분류됐다. 1차 종료점은 1년 시점의 타깃 병변의 실패(심혈관사망, 타깃 혈관 심근경색증, 허혈증 유발 타깃 병변 재관류술 등)였고, 주요 2차 종료점은 1년째 협심증, 모든 재관류술, 허혈증 유발 타깃 혈관 재관류술이었다.
2013년 5월 19일부터 2014년 4월 3일까지 미국 및 호주 202개 의료기관에서 1만 3789명의 환자들을 모집했고, 이 중 앱졸브군 1322명, 자이언스군 686명을 선정해 분석했다. 우선 시술에 관련해서는 앱졸브군과 자이언스군 간 차이가 없었다.
조영술로 평가했을 때 양 군 간 유의한 차이는 없었고 시술 성공률도 비슷했다. 또 1년 시점 평가에서 입원기간 및 입원 30일째 이중항혈소판요법 사용에 차이는 없었다. 단 앱졸브군에서 클로피도그렐 사용률은 낮았고 상대적으로 프라수그렐 처방률이 높았다.
1차 종료점 평가에서는 궁극적으로 비열등성을 입증했다. 앱졸브군에서 7.8%, 자이언스군에서 6.1%로 1.7%의 차이를 보였고(95% CI), 1차 종료점 발생까지의 시간은 유사했다. 하위 환자군별 차이는 없었다.
1년 내 혈전증 발생률은 각각 1.5%, 0.7%였다. 단 발생시간별로 차이를 보였는데 24시간 이내의 급성기 혈전증, 30일 이후 1년 이내의 혈전증 발생률은 차이가 없었지만, 아급성기(시술 24시간 이후 30일 이내) 혈전증 발생률은 생분해성 앱졸브군에서 조금 더 높았다. 2차 종료점은 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
◇“DES 대체전략은 신중하게”
ABSORBⅢ 연구 이외에도 중국에서의 승인을 위한 ABSORB China 연구, 최초 등록사업 연구인 ABSORB FIRST 연구 1년 결과, 48개월 연구기간 중 중간 결과를 발표한 ABSORB EXTEND, 유럽 다기관 등록사업인 GHOST-EU, 이탈리아 다기관 등록사업 연구인 RAI 연구들도 발표됐다. 종합적으로 보면 생분해성 스캐폴드 스텐트가 1년 혹은 그 이상 기간 동안 안전성을 담보했다는 점이 핵심이다. 즉 무작위 3상임상에서 확보한 기존 DES 대비 비열등성과 다수의 연구에서 입증된 안전성 자료를 갖춘 만큼 본격적으로 시장에 뛰어들 준비는 된 셈이다.
하지만 아직 효과 및 안전성 부분에서 신중해야 한다는 의견도 함께 제시됐다. Stone 교수는 "ASBORBⅢ 연구 1차 종료점 비교결과 1.7%의 차이로 비열등성을 입증했지만 어느 정도 높다는 점은 감안해야 한다"고 말했다.
사후분석, 치료자 코호트 연구에서도 비열등성 차이는 유지했지만, 생분해성 스캐폴드군에서 1차 종료점 발생률이 높았고, 이전 ABSORBⅡ 연구에서도 1.8%의 차이를 보인 바 있다는 것.
또 에버롤리무스 용출 생분해성 혈관 스캐폴드 스텐트를 활용해 에버롤리무스 용출 스텐트와 바이오리무스 용출 스텐트를 비교한 EVERBIOⅡ 연구에서도 9개월째 심방 사망, 심근경색증, 타깃 병변 재관류술에 대한 종합적인 종료점이 생분해성 스케폴드군이 메탈 스텐트 대비 2.1% 높았다는 점도 언급했다.
이에 Stone 교수는 "대규모 임상인 ABSORBⅣ 연구에서는 ABSORBⅢ를 포함한 이전 연구들에서 제시된 치료전략 간 임상적 차이를 면밀하게 판단해야 하고, 앱졸브군의 혈전증이 아급성기에서 높아진 부분에 대한 검증도 필요하다"고 덧붙였다.
◇ABSORB China
TCT 2015에서는 ABSORBⅢ 연구와 함께 중국에서의 승인을 타깃으로 한 ABSORB China 연구(JACC 2015년 10월 12일 온라인판)도 발표됐다. 이 연구에서는 앱졸브군과 자이언스군 간 조영술적 효과 및 임상적 안전성을 평가했다. PCI 시술 후 1년 주기로 조영술 및 임상적 추적관찰을 통해 분절 후기 손실(in-segment late loss) 정도를 평가했다. 비열등성을 평가코자했고 기준은 0.15mm였다.
1년 시점에서 앱졸브군 241명, 자이언스군 239명을 평가한 결과 24시간 이내 시술 성공률은 각각 98%, 99.6%, 시술 성공률은 97.5%, 98.3%로 양군이 비슷했다. 1차 종료점 평가에서 1년째 분절 후기 손실길이는 앱졸브군 0.19±0.38mm, 자이언스군 0.13±0.37mm로 0.14mm(95% CI)차이를 보여 비열등성을 입증했다. 1년째 타깃 병변 실패(심장사망, 타깃 병변 심근경색증, 허혈증 유발 타깃 병변 재관류술 등) 발생률은 각각 3.4%, 4.2%였고 혈전증 발생률은 각각 0.4%, 0%였다.
ABSORB China 연구를 발표한 중국의료과학아카데미 Runliun Gao 박사는 “1년째 분절 말 소실로 평가한 결과 비열등성을 입증했다”고 정리했다.
쿠키뉴스 제휴사 / 메디칼업저버 임세형 기자 shlim@monews.co.kr"
TCT 2015서 생분해성 스텐트 임상 결과 주목
[쿠키뉴스] 세계적인 심혈관중재술 관련 학술대회인 경도관카테터 심혈관 치료전략 학술대회(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics, TCT 2015)가 지난 11~15일 미국 샌프란시스코에서 열렸다.
중재술을 다루는 학술대회인 만큼 스텐트에 관련된 다양한 연구들이 발표됐는데 그중 생분해성 스텐트가 첫 번째 최신 임상연구 세션(Late-breakling clinical trials Session)으로 선정됐다.
최근 심혈관 중재술 분야의 경향을 엿볼 수 있는 대목이다. 현재 심혈관 중재술에서는 약물용출 스텐트(DES)가 널리 사용되고 있고 이전 베어메탈 스텐트(BMS)에 비해 임상적 예후도 향상시키는 것으로 보고됐다.
최근에는 생분해성 스텐트도 나왔다. 생분해성 스캐폴드 스텐트인 앱졸브(Absorb)의 주요 임상인 ABSORBⅢ 연구를 발표한 미국 콜럼비아의대의료원 Gregg W. Stone 교수는 "DES도 혈전증, 재협착 위험으로 인해 장기간 안전성 및 효과를 쉽게 담보할 수 없고, 영구적으로 혈관에 남아있는 메탈 스텐트는 지속적 염증, 정상 혈관의 곡률(curvature) 손실, 혈관운동장애, 스텐트 스트럿(strut) 손상, 스텐트 프레임 내 조직성장 등의 문제가 발생할 수 있다"며 생분해성 스텐트 등장의 배경을 설명했다.
◇ABSORBⅢ
ABSORBⅢ 연구(NEJM 2015년 10월 12일자 온라인판)는 생분해성 스텐트의 현 위치를 보여주는 최신 임상이다. 특히 유럽에서는 승인받았지만, 미국에서는 아직 승인받지 못한 가운데 미국식품의약국(FDA)의 승인획득 여부를 판가름할 수 있는 근거라는 측면에서도 주목받았다.
ABSORBⅢ 연구는 다기관 단일 맹검 활성 대조군 임상시험이다. 18세 이상 심근경색증 환자 중 경피적관상동맥중재술(PCI)이 예정된 이들을 대상으로 했고, 등록시점에서 1개 또는 2개의 관상동맥병변이 있었다. 급성 심근경색증과 특정 복잡성 병변이 있는 환자들은 배제했다. 모든 환자들은 PCI 시행 전 24시간 이내에 아스피린 300mg 이상을 투여받았고 이외 약물투여 전략은 표준 치료 전략에 따랐다.
환자들은 생분해성 에버롤리무스 용출 스캐폴드(엡졸브, Absorb)군과 에버롤리무스 용출 코발트-크롬 스텐트(자이언스, Xience)군으로 무작위 분류됐다. 1차 종료점은 1년 시점의 타깃 병변의 실패(심혈관사망, 타깃 혈관 심근경색증, 허혈증 유발 타깃 병변 재관류술 등)였고, 주요 2차 종료점은 1년째 협심증, 모든 재관류술, 허혈증 유발 타깃 혈관 재관류술이었다.
2013년 5월 19일부터 2014년 4월 3일까지 미국 및 호주 202개 의료기관에서 1만 3789명의 환자들을 모집했고, 이 중 앱졸브군 1322명, 자이언스군 686명을 선정해 분석했다. 우선 시술에 관련해서는 앱졸브군과 자이언스군 간 차이가 없었다.
조영술로 평가했을 때 양 군 간 유의한 차이는 없었고 시술 성공률도 비슷했다. 또 1년 시점 평가에서 입원기간 및 입원 30일째 이중항혈소판요법 사용에 차이는 없었다. 단 앱졸브군에서 클로피도그렐 사용률은 낮았고 상대적으로 프라수그렐 처방률이 높았다.
1차 종료점 평가에서는 궁극적으로 비열등성을 입증했다. 앱졸브군에서 7.8%, 자이언스군에서 6.1%로 1.7%의 차이를 보였고(95% CI), 1차 종료점 발생까지의 시간은 유사했다. 하위 환자군별 차이는 없었다.
1년 내 혈전증 발생률은 각각 1.5%, 0.7%였다. 단 발생시간별로 차이를 보였는데 24시간 이내의 급성기 혈전증, 30일 이후 1년 이내의 혈전증 발생률은 차이가 없었지만, 아급성기(시술 24시간 이후 30일 이내) 혈전증 발생률은 생분해성 앱졸브군에서 조금 더 높았다. 2차 종료점은 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
◇“DES 대체전략은 신중하게”
ABSORBⅢ 연구 이외에도 중국에서의 승인을 위한 ABSORB China 연구, 최초 등록사업 연구인 ABSORB FIRST 연구 1년 결과, 48개월 연구기간 중 중간 결과를 발표한 ABSORB EXTEND, 유럽 다기관 등록사업인 GHOST-EU, 이탈리아 다기관 등록사업 연구인 RAI 연구들도 발표됐다. 종합적으로 보면 생분해성 스캐폴드 스텐트가 1년 혹은 그 이상 기간 동안 안전성을 담보했다는 점이 핵심이다. 즉 무작위 3상임상에서 확보한 기존 DES 대비 비열등성과 다수의 연구에서 입증된 안전성 자료를 갖춘 만큼 본격적으로 시장에 뛰어들 준비는 된 셈이다.
하지만 아직 효과 및 안전성 부분에서 신중해야 한다는 의견도 함께 제시됐다. Stone 교수는 "ASBORBⅢ 연구 1차 종료점 비교결과 1.7%의 차이로 비열등성을 입증했지만 어느 정도 높다는 점은 감안해야 한다"고 말했다.
사후분석, 치료자 코호트 연구에서도 비열등성 차이는 유지했지만, 생분해성 스캐폴드군에서 1차 종료점 발생률이 높았고, 이전 ABSORBⅡ 연구에서도 1.8%의 차이를 보인 바 있다는 것.
또 에버롤리무스 용출 생분해성 혈관 스캐폴드 스텐트를 활용해 에버롤리무스 용출 스텐트와 바이오리무스 용출 스텐트를 비교한 EVERBIOⅡ 연구에서도 9개월째 심방 사망, 심근경색증, 타깃 병변 재관류술에 대한 종합적인 종료점이 생분해성 스케폴드군이 메탈 스텐트 대비 2.1% 높았다는 점도 언급했다.
이에 Stone 교수는 "대규모 임상인 ABSORBⅣ 연구에서는 ABSORBⅢ를 포함한 이전 연구들에서 제시된 치료전략 간 임상적 차이를 면밀하게 판단해야 하고, 앱졸브군의 혈전증이 아급성기에서 높아진 부분에 대한 검증도 필요하다"고 덧붙였다.
◇ABSORB China
TCT 2015에서는 ABSORBⅢ 연구와 함께 중국에서의 승인을 타깃으로 한 ABSORB China 연구(JACC 2015년 10월 12일 온라인판)도 발표됐다. 이 연구에서는 앱졸브군과 자이언스군 간 조영술적 효과 및 임상적 안전성을 평가했다. PCI 시술 후 1년 주기로 조영술 및 임상적 추적관찰을 통해 분절 후기 손실(in-segment late loss) 정도를 평가했다. 비열등성을 평가코자했고 기준은 0.15mm였다.
1년 시점에서 앱졸브군 241명, 자이언스군 239명을 평가한 결과 24시간 이내 시술 성공률은 각각 98%, 99.6%, 시술 성공률은 97.5%, 98.3%로 양군이 비슷했다. 1차 종료점 평가에서 1년째 분절 후기 손실길이는 앱졸브군 0.19±0.38mm, 자이언스군 0.13±0.37mm로 0.14mm(95% CI)차이를 보여 비열등성을 입증했다. 1년째 타깃 병변 실패(심장사망, 타깃 병변 심근경색증, 허혈증 유발 타깃 병변 재관류술 등) 발생률은 각각 3.4%, 4.2%였고 혈전증 발생률은 각각 0.4%, 0%였다.
ABSORB China 연구를 발표한 중국의료과학아카데미 Runliun Gao 박사는 “1년째 분절 말 소실로 평가한 결과 비열등성을 입증했다”고 정리했다.
쿠키뉴스 제휴사 / 메디칼업저버 임세형 기자 shlim@monews.co.kr"
