"연구에서 사망률 증가… FDA ""인과관계는 없는 것으로 판단""
다제내성 폐결핵 치료제인 베다퀼린(bedaquiline, 제품명 시르투로)의 120주 추적관찰 결과가 NEJM에 게재(2014;371:723)됐다. 이번 연구에서는 마이코박테리아의 ATP 신타아제를 억제하는 기전을 가진 베다퀼린의 다제내성 결핵 치료 효과가 확인됐지만, 이와 동시에 사망 위험도 증가에 대한 부분도 재차 부각됐다.
이번 연구는 2상b임상이지만, 2012년 미국식품의약국(FDA)의 가속승인 절차를 통해 검토된 근거들이 최장 24주 간 평가한 2상임상이었다는 점을 감안하면 승인 후 장기간 추적관찰 연구라는 점에서 의미가 있다.
이번 연구에서는 새롭게 진단된 다제내성결핵 환자 160여명을 무작위로 베다퀼린군과 위약군으로 나눠서 비교했다. 모든 환자들은 기존 치료전략을 시행받고 있었다. 베다퀼린군은 2주 동안 1일 1회 400mg을 투여한 후 22주 동안 1주 3회 200mg을 투여했다.
1차 종료점은 객담 배양 결과 양성에서 음성으로 전환되는 비율로 총 120주까지 추적관찰했다.
관찰결과 베다퀼린군은 위약군에 비해 객담 배양결과 전환에 소요된 시간을 125일에서 83일로 단축시킨 것으로 나타났다. 24주째 배양 전환율도 베다퀼린군 79%, 위약군 58%로 높게 나타났고, 이는 120주까지 유지돼 각각 62%, 44%였다.
객담 배양결과에서의 혜택은 다제내성 결핵치료에 대한 예후로 이어졌다. 환자들의 치료율은 베다퀼린군 58%, 위약군 32%로 나타났다.
전반적인 유해사건 발생률은 양군이 비슷했지만, 사망자수는 베다퀼린군 10명, 위약군 2명로 차이를 보였다. 연구팀은 치료전략에 따른 인과관계는 없었다고 밝혔지만, 이미 제품라벨에 사망 위험도 증가에 대한 내용이 박스 경고문으로 명시돼 있는 상황에서 이에 대한 부분이 쟁점으로 떠올랐다.
이번 연구에 관련 평론(NEJM 2014;371:689)을 발표한 FDA의 Edward Cox 박사는 우선 베다퀼린의 승인이 필요했다는 점을 강조했다.
그는 ""세계보건기구(WHO) 2012년 통계에서 세계적인 결핵 발생건수는 860만건으로 집계됐고, 효과적인 치료를 받지 못할 경우 사망과 직결된다고 밝히고 있으며, 다제내성 결핵의 유병률도 증가추세를 보이는 것으로 나타났다""고 배경을 설명했고, 이어 ""베다퀼린은 새로운 기전으로 작용하는 결핵 약물로 다제내성 결핵에서 효과를 보여 가속승인 절차를 통해 검토했다""고 말했다.
문제가 된 사망률 증가에 대해서는 명확한 인과관계가 없다는 연구팀의 의견에 힘을 실었다. Cox 박사는 ""FDA 분석에서 위약군 전체 사망 및 베다퀼린군 5명의 사망은 질환의 진행이 원인으로 나타났지만, 평균 환자들의 사망소요기간은 마지막 베다퀼린 투여 후 329일이었다""며 약물에 관련된 인과관계로 보기는 힘들다고 말했다.
그럼에도 사망 위험도를 간과하지는 않았다는 점도 분명히 했다. 그는 ""현재 적응증으로 돼 있는 다른 치료전략이 없는 다제내성 결핵 환자군에서는 위험도보다 혜택이 크다고 판단했다""며 승인단계에서 위험 대비 혜택에 대한 부분을 고려했다고 강조했다.
단 Cox 박사는 ""베다퀼린 가속승인에 대한 추가 임상시험에서는 높은 사망률에 대한 명확한 관찰이 필요하다. 또 환자 생존, 임상적 결핵의 치료, 재발률 등 대리표지자가 아닌 직접적인 종료점으로 평가돼야 한다""며 추가적인 관찰의 필요성도 덧붙였다.
한편, 베다퀼린 승인의 근거가 된 2상임상은 2단계로 나눠서 진행됐다. 환자들은 객담도말검사 결과 양성이고 5가지 계열의 약물들 중 3가지 이상에 민감성을 보이는 다제내성 폐결핵 환자들을 대상으로 했다. 배경 치료전략은 카나마이신, 오플로사신, 에탐부톨, 피라지나마이드, 사이클로세린 또는 테리지돈 등이 사용됐다.
1단계에서 47명의 환자들을 이중맹검 무작위로 베타퀼린군과 위약군으로 분류했다. 8주 치료결과를 평가한 결과 객담 배양전환율이 베다퀼린군에서 48%, 위약군에서 9%로 현격한 차이를 보였다.
2단계에서도 이중맹검 무작위로 환자들을 분류했고 24주간 관찰했다. 베다퀼린군은 79명, 위약군은 81명이었고, 24주째 객담 배양검사 결과전환까지 소요된 기간은 베다퀼린군 83일, 위약군 125일로 혜택을 보였다.
추가적으로 시행된 233명의 이소니아지드, 리팜핀 등 약물에 내성을 보이는 다제내성 폐결핵 환자를 대상으로 한 오픈라벨 단일군 임상시험에서도 객담 배양검사 결과전환까지 소요된 시간은 57일로 2상임상과 전반적으로 동일한결과를 보였다.
쿠키뉴스 제휴사 / 메디칼업저버 임세형 기자 shlim@monews.co.kr"
다제내성 폐결핵 치료제인 베다퀼린(bedaquiline, 제품명 시르투로)의 120주 추적관찰 결과가 NEJM에 게재(2014;371:723)됐다. 이번 연구에서는 마이코박테리아의 ATP 신타아제를 억제하는 기전을 가진 베다퀼린의 다제내성 결핵 치료 효과가 확인됐지만, 이와 동시에 사망 위험도 증가에 대한 부분도 재차 부각됐다.
이번 연구는 2상b임상이지만, 2012년 미국식품의약국(FDA)의 가속승인 절차를 통해 검토된 근거들이 최장 24주 간 평가한 2상임상이었다는 점을 감안하면 승인 후 장기간 추적관찰 연구라는 점에서 의미가 있다.
이번 연구에서는 새롭게 진단된 다제내성결핵 환자 160여명을 무작위로 베다퀼린군과 위약군으로 나눠서 비교했다. 모든 환자들은 기존 치료전략을 시행받고 있었다. 베다퀼린군은 2주 동안 1일 1회 400mg을 투여한 후 22주 동안 1주 3회 200mg을 투여했다.
1차 종료점은 객담 배양 결과 양성에서 음성으로 전환되는 비율로 총 120주까지 추적관찰했다.
관찰결과 베다퀼린군은 위약군에 비해 객담 배양결과 전환에 소요된 시간을 125일에서 83일로 단축시킨 것으로 나타났다. 24주째 배양 전환율도 베다퀼린군 79%, 위약군 58%로 높게 나타났고, 이는 120주까지 유지돼 각각 62%, 44%였다.
객담 배양결과에서의 혜택은 다제내성 결핵치료에 대한 예후로 이어졌다. 환자들의 치료율은 베다퀼린군 58%, 위약군 32%로 나타났다.
전반적인 유해사건 발생률은 양군이 비슷했지만, 사망자수는 베다퀼린군 10명, 위약군 2명로 차이를 보였다. 연구팀은 치료전략에 따른 인과관계는 없었다고 밝혔지만, 이미 제품라벨에 사망 위험도 증가에 대한 내용이 박스 경고문으로 명시돼 있는 상황에서 이에 대한 부분이 쟁점으로 떠올랐다.
이번 연구에 관련 평론(NEJM 2014;371:689)을 발표한 FDA의 Edward Cox 박사는 우선 베다퀼린의 승인이 필요했다는 점을 강조했다.
그는 ""세계보건기구(WHO) 2012년 통계에서 세계적인 결핵 발생건수는 860만건으로 집계됐고, 효과적인 치료를 받지 못할 경우 사망과 직결된다고 밝히고 있으며, 다제내성 결핵의 유병률도 증가추세를 보이는 것으로 나타났다""고 배경을 설명했고, 이어 ""베다퀼린은 새로운 기전으로 작용하는 결핵 약물로 다제내성 결핵에서 효과를 보여 가속승인 절차를 통해 검토했다""고 말했다.
문제가 된 사망률 증가에 대해서는 명확한 인과관계가 없다는 연구팀의 의견에 힘을 실었다. Cox 박사는 ""FDA 분석에서 위약군 전체 사망 및 베다퀼린군 5명의 사망은 질환의 진행이 원인으로 나타났지만, 평균 환자들의 사망소요기간은 마지막 베다퀼린 투여 후 329일이었다""며 약물에 관련된 인과관계로 보기는 힘들다고 말했다.
그럼에도 사망 위험도를 간과하지는 않았다는 점도 분명히 했다. 그는 ""현재 적응증으로 돼 있는 다른 치료전략이 없는 다제내성 결핵 환자군에서는 위험도보다 혜택이 크다고 판단했다""며 승인단계에서 위험 대비 혜택에 대한 부분을 고려했다고 강조했다.
단 Cox 박사는 ""베다퀼린 가속승인에 대한 추가 임상시험에서는 높은 사망률에 대한 명확한 관찰이 필요하다. 또 환자 생존, 임상적 결핵의 치료, 재발률 등 대리표지자가 아닌 직접적인 종료점으로 평가돼야 한다""며 추가적인 관찰의 필요성도 덧붙였다.
한편, 베다퀼린 승인의 근거가 된 2상임상은 2단계로 나눠서 진행됐다. 환자들은 객담도말검사 결과 양성이고 5가지 계열의 약물들 중 3가지 이상에 민감성을 보이는 다제내성 폐결핵 환자들을 대상으로 했다. 배경 치료전략은 카나마이신, 오플로사신, 에탐부톨, 피라지나마이드, 사이클로세린 또는 테리지돈 등이 사용됐다.
1단계에서 47명의 환자들을 이중맹검 무작위로 베타퀼린군과 위약군으로 분류했다. 8주 치료결과를 평가한 결과 객담 배양전환율이 베다퀼린군에서 48%, 위약군에서 9%로 현격한 차이를 보였다.
2단계에서도 이중맹검 무작위로 환자들을 분류했고 24주간 관찰했다. 베다퀼린군은 79명, 위약군은 81명이었고, 24주째 객담 배양검사 결과전환까지 소요된 기간은 베다퀼린군 83일, 위약군 125일로 혜택을 보였다.
추가적으로 시행된 233명의 이소니아지드, 리팜핀 등 약물에 내성을 보이는 다제내성 폐결핵 환자를 대상으로 한 오픈라벨 단일군 임상시험에서도 객담 배양검사 결과전환까지 소요된 시간은 57일로 2상임상과 전반적으로 동일한결과를 보였다.
쿠키뉴스 제휴사 / 메디칼업저버 임세형 기자 shlim@monews.co.kr"
