경상국립대(GNU·총장 권순기) 연구진이 비알코올지방간염의 섬유화 기전을 밝혀 치료제 개발의 가능성을 제시했다.
경상국립대는 비만에 의한 비알코올지방간염에서 증가하는 리포칼린-2(lipocalin-2)를 억제하면 간섬유화가 억제되는 기전을 규명했다고 17일 밝혔다. 이번 연구는 경상국립대 의과대학 해부학교실 노구섭 교수팀(김경은 박사, 이재웅 박사)이 수행했다.
비알코올지방간질환은 단순지방증에서부터 비알코올지방간염 및 간경변증 등을 포함하는 질환이다. 이 질환의 원인은 유전적 인자뿐만 아니라 후천적 요인까지 다양한 것으로 알려져 있지만, 현재 주요 사회적 문제로 대두되는 비만 및 당뇨환자에게서 가장 많이 발생하고 있으며, 만성간질환의 주요 원인으로 지목되고 있다.
단순지방증과 비알코올지방간염 단계에서는 가역적으로 정상 간 상태로 되돌아갈 수 있지만, 간섬유화가 진행돼 간경변증까지 도달하게 된다면 비가역적인 상태가 된다. 따라서 비알코올지방간질환의 연구는 비가역적인 상태가 되는 것을 억제 또는 개선하기 위한 표적물질을 발굴하기 위해 여러 연구가 진행되고 있지만, 명확한 기전은 아직 알려지지 않은 실정이다.
경상국립대 연구진은 비만과 당뇨에 의한 비알코올지방간염의 기전에서 가장 많이 알려진 표적물질인 렙틴(leptin) 이외에 리포칼린-2에 의한 간섬유화기전을 새롭게 규명했다.
렙틴이 결핍된 비만마우스에서 증가되는 리포칼린-2가 간섬유화에 밀접한 관련성이 있다는 것을 증명했으며, 특히 리포칼린-2가 비알코올지방간염의 섬유화 촉진에 관여하는 간별세포의 활성화 및 이동에 직접적으로 관여하는 기전을 규명했다.
이번 연구는 비만과 당뇨에 의한 비알코올지방간질환의 섬유화 촉진 발병기전을 새롭게 제시했을 뿐만 아니라 이 질환에 대한 치료제 개발의 새로운 방향성 및 관련 지식을 제공해 줄 것으로 예상된다.
이번 연구 성과는 과학기술정보통신부 한국연구재단이 추진하는 선도연구센터사업(MRC), 중견연구자지원사업, 학문후속세대양성사업과 경상국립대, 경상국립대병원, 그리고 경상남도의 지원으로 수행됐으며, 미국간학회 공식 학술지인 '헤파톨로지(Hepatology)' (IF 17.425) 5월 13일 온라인에 게재됐다.
논문 제목은 리포칼린-2가 간별세포를 활성화해 고지방식이를 먹인 비만 마우스에서 비알코올지방간염을 촉진한다.(Lipocalin-2 activates hepatic stellate cells and promotes non-alcoholic steatohepatitis in high-fat diet-fed ob/ob mice).
비알코올지방간질환은 단순지방증에서부터 비알코올지방간염, 더 나아가 간경변증까지 단계적으로 진행되는 질환이다. 이 질환의 주요 원인 가운데 비만과 당뇨에서 식욕 억제 호르몬인 렙틴(leptin)이 인슐린저항성을 악화시키고 간별세포(hepatic stellate cell)를 활성화해 간섬유화를 촉진한다고 보고된 바 있다. 따라서 대부분의 최신 연구들은 렙틴을 표적으로 하는 간질환의 개선 치료에 집중돼 있다.
그러나 경상국립대 연구진은 비만 및 당뇨가 진행될수록 혈액 속 렙틴 양의 변화가 없음에도 불구하고 섬유화가 동반되는 비알코올지방간염이 증가한다는 것을 확인했다. 따라서, 렙틴 이외에 간섬유화를 촉진하는 또 다른 물질이 있을 것으로 추측했고, 그것이 리포칼린-2임을 최초로 규명했다.
렙틴이 유전적으로 결핍된 비만마우스에게 고지방식이를 투여하면 간섬유화가 증가됐고, 이에 혈액과 간에서는 리포칼린-2가 현저히 증가됐다. 반대로 렙틴이 결핍된 마우스에서 리포칼린-2를 유전적으로 결핍시켰을 때에는 지방간염과 섬유화가 현저히 개선됨을 확인했다.
특히 간조직 내의 리포칼린-2는 간세포와 쿠퍼세포보다는 특이적으로 간별세포에서 우세하게 발현됨을 확인했고, 렙틴 결핍 비만마우스 간조직에서 간별세포만을 순수분리해 리포칼린-2가 직접적으로 자신의 수용체를 통해 간별세포를 활성화시키며, 간별세포가 섬유화부위로 이동하는 기전을 증명했다.
결론적으로 이번 연구 결과는 비만과 당뇨로 인한 비알코올지방간염의 섬유화 촉진 기전에 렙틴 이외에 리포칼린-2가 직접적으로 관여함을 규명했으며, 비알코올지방간염의 개선에 필요한 치료제 개발의 또 다른 핵심 물질의 지식을 제공해 줄 수 있을 것으로 예상된다.
