경상국립대(GNU·총장 권순기) 생명과학부/응용생명과학부 김명옥 교수 연구팀이 아디포넥틴의 수용체에 특이적으로 결합해 뉴런에 영향을 미치는 대사 호르몬인 아디포넥틴 구조/기능 유사 천연단백물질이 파킨슨병 치료에 탁월한 효과가 있음을 세계 최초로 확인했다.

이는 파킨슨병에서 아디포넥틴 유사 천연단백물질의 AdipoR1/MAPK/AMPK/mTOR 경로를 통한 신경염증 완화, 시냅스 회복 및 자가포식을 통한 알파시누클레인 감소로 신경보호 효과를 세계 최초로 확인한 것으로 파킨슨병 치료제 개발에 새로운 길이 열린 것으로 평가된다.

김명옥 교수에 따르면 퇴행성 뇌질환인 파킨슨병에서 나타나는 주된 행동학적 운동 장애의 개선 외에 병리학적 특징인 신경염증, 신경세포사멸의 완화와 비정상적 단백질인 알파시누클레인의 자가포식을 통한 제거, 시냅스 회복 등 신경보호 효과를 확인해 파킨슨병 치료제 개발 가능성을 제시했다. 
   
김명옥 교수팀은 파킨슨병을 아디포넥틴 기능/구조 유사 천연단백물질이 MAPK/AMPK/mTOR 신호전달 경로를 통해 신경염증 및 파킨슨병 병리학적 신경퇴화를 예방하고 자가포식을 통한 알파시누클레인 제거를 포함한 파킨슨병을 치료할 수 있는 신경보호 효과를 규명하는 등 새로운 패러다임을 제시한 연구 결과를 인정받아 세계적인 학술지 '의생명과학 저널(Journal of Biomedical Science)'(인용지수 12.8, 의학 분야 JCR 상위 5%)에 지난 8월11일 온라인 발표됐다.

논문명은 Neuroprotective effects of osmotin in Parkinson’s disease-associated pathology via the AdipoR1/MAPK/AMPK/mTOR signaling pathways (저자: 김명옥 경상국립대 단독교신책임저자, 박준성(제1저자) 경상국립대 박사 포함 총 5명)이다.

또한 이 논문의 주된 내용을 바탕으로 파킨슨병 치료제 개발 상용화를 염두에 두고 국내 및 국제 30개국 PCT 출원을 이미 완료했고(2022) 등록 진행(9월 등록 예정) 중이다. 이 특허의 주된 내용이 세계적인 학술지에 논문으로 게재됨으로써 이 기술의 원천성은 더욱 강화될 것으로 기대된다.

파킨슨병은 알츠하이머성 치매와 더불어 대표 퇴행성 뇌질환으로 젊은 층에서도 발병률이 꽤 높은 뇌질환이다. 뇌의 흑색질(Substantia nigra) 부위의 신경세포 손상으로 인한 도파민 생성의 감소로 인해 근육의 떨림, 경직, 느린 자발적 운동 및 균형 유지의 어려움을 특징으로 한다. 

국내 제약사 및 다국적 제약사들은 파킨슨병 치료제 개발에 노력하고 있으나 아직 근원적인 문제를 해결할 뚜렷한 기술이 개발되지 않고 있다. 기존에 알려진 대부분의 파킨슨병 치료제는 저하된 신경전달 물질(도파민 등)의 약물이다. 그러나 이러한 기존 약물들은 약물 효능이 오래 가지 않고 부작용 우려가 있다.

파킨슨병에 관한 새로운 병리학적 특징들이 밝혀지고 있으며 특히 아디포넥틴의 감소와 아디포넥틴 수용체의 감소가 특징이다. 아디포넥틴은 뇌에서 전 염증성 사이토카인의 생성을 억제하고 면역 세포의 증식 및 뇌 대사와 연관되어 있음이 알려져 있다. 아디포넥틴을 통한 파킨슨병의 여러 병리학적 특징을 조절함으로써 파킨슨병 관련 운동기능 장애 및 그 임상 증상을 완화함으로써 파킨슨병 치료기술 개발이 가능할 것으로 예상된다.

김명옥 교수 연구팀은 체내에 존재하는 단백질 가운데 에너지 대사를 촉진하고 면역 및 항염증 특성을 가진 단백질인 아디포넥틴에 주목했다. 아디포넥틴은 지방세포에서 분비되는 단백질로 체내 포도당과 지방 대사에 관여하며 인슐린 감수성을 높이고, 혈액뇌장벽을 가로질러 아디포넥틴 수용체를 통해 뉴런에 영향을 미치는 호르몬이다. 아디포넥틴 수용체 1은 뇌에서 특히 많이 발현된다.

연구팀은 파킨슨병 모델의 뇌 조직에서 아디포넥틴 수용체 1의 발현이 현저히 감소함을 세계 최초로 규명했다. 이는 신경세포의 아디포넥틴 신호전달을 다시 활성화하는 것이 파킨슨병 치료를 위한 새로운 패러다임임을 의미하는 중요한 단서였다.

하지만 체내 단백질을 정제해서 치료 물질로 쓰기에는 현실적인 어려움이 컸다. 이를 해결하기 위해 연구팀은 아디포넥틴과 상동성을 가진 천연단백물질에 주목했다. 이 물질은 아디포넥틴과 상동성을 가진 천연단백물질로 식물체에서 분리 및 정제가 쉬워 충분한 경제성도 확보한 것으로 평가된다.

연구팀은 두 가지 파킨슨병 동물 모델(MPTP 유도 마우스, NSE-hαSyn 형질전환 마우스)에 아디포넥틴 유사 천연단백물질을 일정 기간 투여해 아디포넥틴 수용체1의 MAPK/AMPK/mTOR 신호 전달 경로로 신경염증 완화 및 자가포식(autophagy)으로 신경 항상성을 유지하고 비정상적 단백질인 알파시누클레인의 축적이 감소했다.

이를 통해 파킨슨병의 가장 특징적인 병리인 운동기능의 장애가 개선됨을 확인해 파킨슨병 진행을 지연시키는 데 탁월한 효과가 있음을 입증해 파킨슨병 치료제로서의 가능성을 확인했다. 

김명옥 교수는 "현재 어려움을 겪고 있는 파킨슨병 치료제 개발에 새로운 패러다임의 적용이 필요했다. 현재 세계적으로 파킨슨병 치료제 개발에 노력하고 있으나 아직 근원적인 문제를 해결할 뚜렷한 기술이 개발되고 있지 않다"며 "이번 연구에서 도출된 파킨슨병에 대한 천연단백물질 치료제는 MAPK/AMPK/mTOR의 새로운 경로를 통해 파킨슨병의 병리학적 신경퇴화를 예방할 수 있을 뿐만 아니라 신경독성으로부터 신경세포를 보호할 수 있는 새로운 치료 전략이 될 수 있을 것이다. 또한 다양한 뇌질환에 적용해 치료 범위의 확대와 체내 투여를 통해 향후 파킨슨병 예방제로도 기대할 수 있다"고 말했다.

또한 "파킨슨병 치료 천연단백물질의 생물정보학적 기능/구조 분석을 통해 부작용이 없고 치료 효과를 극대화할 수 있는 실용화 가능한 파킨슨병 치료 펩타이드를 개발 중이다"라고 설명했다. 

김명옥 교수는 퇴행성 뇌질환(알츠하이머성 치매 및 파킨슨병) 원인 규명 및 발병기전, 체외 조기 진단, 치료물질 개발, 치매-대사질환 연구를 지속해 오고 있고 2020년부터 과학기술정보통신부(한국연구재단) 뇌신경극복 면역제어 연구단을 이끌어 오고 있다. 

최근 10년간 경상국립대에 과기정통부(한국연구재단) 국책사업 3개 연구단을 유치(총 200억원)했으며 논문 150여 편(단독교신책임저자, 인용지수 10 이상 및 JCR 상위 10% 이내 70여 편 포함)을 출간했다. 

특히 산학역량 부문에서 기초연구(논문)를 사장시키지 않고 기초연구를 바탕으로 특허(주발명자) 미국특허등록 5건을 포함해 영국, 독일, 프랑스, 중국 등에 70여 건, 바이오 분야 20억원 기술이전을 했다(과기정통부 우수성과 4선 선정). 또한 인재양성에도 힘써 박사학위 33명을 배출(지도교수)하여 대학교수 등 전원 취업했다.

김명옥 교수는 치매 연구로 성과를 창출해 지난 2017년 경상남도 과학기술대상(도지사 표창), 2018년 학술부문 올해의 여성과학기술인상(과기정통부 장관상), 2019년 국가연구개발 성과평가에서 대통령 표창을 수상한 바 있다. 

한편 이번 연구성과는 과기정통부(한국연구재단) '뇌질환극복 개발사업'의 지원을 받아 수행됐다.

진주=강연만 기자 kk77@kukinews.com