[쿠키과학] ‘항암제 효과 투여 전 예측’… KAIST, 환자 뇌종양 본뜬 칩 개발

KAIST가 뇌종양과 주변 혈관 환경을 작은 칩에 재현해 항암제 효과를 투여 전 예측하는 기술을 개발했다.

KAIST 기계공학과 안송이 교수팀은 안중호 성균관대 교수팀, 임재준 분당차병원 교수, 강윤정 차의과학대 교수팀과 공동연구로 교모세포종 환자별 치료 반응을 평가하는 ‘혈액-뇌종양 장벽(BBTB) 칩’을 개발했다고 18일 밝혔다.

교모세포종은 암세포가 정상 뇌조직으로 빠르게 파고드는 악성 뇌종양으로, 환자마다 암의 특성과 치료 반응이 다르고 수술로 종양을 제거한 후에도 경계 부위에 남은 암세포가 재발을 일으킬 수 있어 치료가 어렵다.

뇌혈관에는 혈액 속 유해 물질이 뇌로 들어오지 못하도록 막는 혈액-뇌 장벽(BBB)이 있다.

뇌혈관 내피세포가 빈틈없이 맞물려 물질의 이동을 차단하고, 일부 물질이 세포 안으로 들어와도 배출 단백질이 다시 혈액으로 밀어낸다.

이 장벽은 뇌를 보호하지만 항암제가 종양에 도달하는 과정도 가로막는다.

종양 중심부에서는 혈관이 무너지면서 약물이 비교적 쉽게 침투하지만, 암세포가 정상 조직으로 번지는 경계에서는 장벽이 상당 부분 남아 있다.

교모세포종 주변에서 변형된 혈관 구조인 혈액-뇌종양 장벽은 환자마다 상태와 약물 투과성이 달라 같은 항암제를 사용해도 치료 효과가 다르게 나타날 수 있다.

때문에 그동안 치료는 종양 유전자와 생체표지자 등을 분석해 치료 반응을 예측하는 것으로, 약물이 종양에 얼마나 도달하는지나 종양과 주변 세포가 약물에 어떻게 반응하는지를 확실히 알기 어려웠다.

연구팀은 항암제의 이동 경로인 혈관장벽과 환자 종양을 하나의 미세유체 칩에 함께 구현했다.

연구팀은 칩을 위아래 두 층으로 만들어 위쪽 혈관 통로에는 사람의 뇌혈관 내피세포를 배양하고, 아래쪽 조직 통로에는 정상 별아교세포와 환자에게서 얻은 교모세포종 세포를 넣었다.

두 층 사이에는 미세한 구멍이 있는 막을 배치해 실제 뇌혈관과 뇌조직의 경계를 본떴다.

연구팀은 혈관을 감싸는 혈관주위세포와 뇌의 면역세포인 미세아교세포도 추가했다.

이를 통해 모두 5종의 세포가 서로 신호를 주고받는 뇌종양 주변 환경을 칩 안에 재현했다.

칩에는 별아교세포가 손상에 반응해 형태와 기능을 바꾸는 ‘반응성 신경교증’이 나타났다.

연구팀은 교모세포종 환자 3명의 세포로 서로 다른 칩을 제작했다.

세 환자는 항암제 반응과 관련된 ‘MGMT 프로모터 메틸화’라는 공통된 유전적 특징을 갖는다.

그러나 칩에서 측정한 혈관 투과도와 전기저항, 면역 신호는 환자별 차이가 나타났다.

혈관장벽의 전기저항은 세포 사이가 얼마나 촘촘하게 연결됐는지 보여주는 지표로, 저항이 높을수록 물질이 장벽을 통과하기 어렵다는 의미다.

연구팀은 각 칩에 교모세포종 표준 항암제인 테모졸로마이드(TMZ)와 표적치료제 베바시주맙(BEV)을 투여했다.

테모졸로마이드는 암세포의 유전물질을 손상시키고, 베바시주맙은 종양이 성장하는 데 필요한 새로운 혈관의 생성을 억제한다.

실험 결과 두 치료제에 대한 반응은 환자마다 달랐다.

혈관장벽이 많이 손상돼 약물이 쉽게 통과한다고 해서 치료 효과가 반드시 높아지지는 않았다.

이에 연구팀은 혈관장벽의 투과성과 함께 종양세포 자체의 약물 민감도가 치료 결과를 좌우한다는 사실을 확인했다.

세 환자의 칩에서 나타난 장벽 특성과 약물 반응은 실제 환자의 종양 진행과 치료 후 생존 경과와도 밀접하게 일치했다.

연구팀은 유전적 특징이 비슷한 환자도 종양 주변 환경에 따라 치료 반응이 달라질 수 있다는 점을 입증했다.

이 기술은 환자에게서 종양세포를 확보한 뒤 약 2주 안에 칩 제작과 약물 실험을 마칠 수 있다.

교모세포종 치료를 일반적으로 수술 후 4∼6주 안에 시작한다는 점을 고려하면 치료제를 선택하기 전에 결과를 확인할 수 있는 시간이다.

아울러 교모세포종뿐 아니라 폐암이나 유방암에서 시작된 뇌전이 암에도 이 기술을 적용할 수 있을 전망이다.

안 교수는 “환자 유래 종양세포와 혈액-뇌종양 장벽을 함께 구현해 개인마다 다른 치료 반응을 실제에 가깝게 살펴볼 수 있는 플랫폼을 제시했다”며 “환자 규모를 확대해 맞춤형 치료 전략과 뇌종양 신약의 전임상 평가에 활용할 수 있도록 연구를 이어가겠다”고 말했다.

한편 이번 연구는 KAIST 기계공학과 류민수 박사과정과 성균관대 이가은 박사과정이 제1저자로 참여했고, 연구결과는 지난 6월 국제학술지 ‘스몰(Small)’ 표지논문으로 게재됐다.
(논문명: Human Blood-Brain Tumor Barrier on a Chip to Investigate Personalized Treatment for Glioblastoma Patients)

이재형 기자 jh@kukinews.com